Jesse Metcalfe, 9 Aralık 1978 tarihinde Kaliforniya'nın pitoresk Carmel Valley Village kasabasında dünyaya gözlerini açtı. İtalyan, Fransız ve Portekiz kökenlerinin harmanlandığı bir aileden gelen Metcalfe, gençlik yıllarında New York Üniversitesi'nde senaryo yazarlığı ve yönetmenlik hayalleri kurarken, kader ağlarını başka ördü ve eğitimini yarıda bırakarak kısa sürede oyunculuğun büyüleyici dünyasına adım attı. Profesyonel kariyerine 1999 yılında, NBC'nin beş yıl boyunca ekranlara damga vuran popüler gündüz kuşağı dizisi "Passions"da Miguel Lopez-Fitzgerald karakteriyle başladı. Bu rol ona televizyon arenasında ilk tanınırlığını kazandırsa da, gerçek anlamda tüm dünyanın dikkatini çekmesini ve popüler kültürün ikonik yüzlerinden biri haline gelmesini sağlayan yapım, 2004'te başlayan fenomen dizi "Desperate Housewives" (Umutsuz Ev Kadınları) oldu. Dizide canlandırdığı genç ve baştan çıkarıcı bahçıvan John Rowland karakteri, Eva Longoria ile yakaladığı eşsiz ekran kimyası sayesinde ona sadece büyük bir hayran kitlesi değil, aynı zamanda prestijli bir Teen Choice Ödülü de kazandırdı.
Televizyondaki bu yükselişini hızla beyazperdeye taşıyan Metcalfe, 2006 yapımı gençlik komedisi "John Tucker Must Die" (John Tucker Ölmeli) filminde başrolü üstlenerek gişede kayda değer bir başarı elde etti. Ardından kariyerine çeşitlilik katma hedefiyle, 2008 yapımı korku filmi "Insanitarium" ve usta oyuncu Michael Douglas ile kamera karşısına geçtiği 2009 tarihli gerilim filmi "Beyond a Reasonable Doubt" gibi farklı türlerdeki projelerde boy gösterdi. 2012 yılında, televizyon tarihinin efsanevi klasiği "Dallas"ın modern uyarlamasıyla ekranlara güçlü bir dönüş yaptı. Bu dizide ailenin evlatlık oğlu Christopher Ewing rolüne hayat veren oyuncu, bu karakterle 2014 yılına kadar izleyiciyle buluştu.
Olgunluk dönemindeki kariyer yolculuğunda ise Hallmark Channel'ın sevilen aile draması "Chesapeake Shores"da (2016-2021) canlandırdığı Trace Riley karakteriyle gönüllerde taht kurdu. Bu projede, aynı zamanda yetenekli bir müzisyen olduğunu da gözler önüne sererek kendi bestelerini gitarıyla seslendirme fırsatı buldu. Aksiyon ve gerilim türlerine olan tutkusunu da göz ardı etmeyen Metcalfe, popüler video oyunu uyarlaması "Dead Rising: Watchtower" (2015), Sylvester Stallone ile "Escape Plan 2: Hades" (2018), Bruce Willis ile başrolleri paylaştığı "Hard Kill" (2020) ve "Fortress" (2021) gibi yüksek tempolu yapımlarda adından söz ettirdi. Son olarak Dennis Quaid ile birlikte "On a Wing and a Prayer" (2023) gibi filmlerde yer alarak hem televizyon hem de sinema dünyasında çok yönlü ve istikrarlı kariyerini başarıyla sürdürmeye devam ediyor.