Winnetka, Illinois'te 26 Haziran 1970 tarihinde dünyaya gelen Christopher Eugene O'Donnell, İrlanda ve Alman kökenli, yedi çocuklu kalabalık bir Katolik ailenin en küçüğü olarak büyüdü. Boston College'da Pazarlama eğitimi almadan önce genç yaşta modellik yaparak ve Michael Jordan ile birlikte rol aldığı McDonald's reklamı gibi dikkat çekici kampanyalarla adını duyurdu. Sinema dünyasına ilk adımını Jessica Lange ile paylaştığı 1990 yapımı "Men Don't Leave" filmiyle atan O'Donnell, ardından "Kızarmış Yeşil Domatesler" (1991) ve Brendan Fraser, Matt Damon gibi isimlerle çalıştığı "School Ties" (1992) gibi yapımlarla yeteneğini kanıtladı.
Ancak kariyerinin gerçek dönüm noktası, efsanevi Al Pacino ile başrolü paylaştığı 1992 tarihli "Kadın Kokusu" (Scent of a Woman) filmi oldu. Charlie Simms rolüyle gösterdiği olağanüstü performans, ona En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Altın Küre adaylığı getirdi ve Hollywood'un en parlak genç yıldızlarından biri olarak parlamasını sağladı. Bu başarının ardından "Üç Silahşörler" (1993) filminde karizmatik D'Artagnan'ı canlandırarak başrol statüsünü pekiştirdi.
1995 yılında, Val Kilmer'ın Batman olduğu "Batman Daima" (Batman Forever) filminde Dick Grayson / Robin karakterine hayat vererek dünya çapında şöhrete kavuştu ve "ShoWest Yarının Erkek Yıldızı" ödülünü kazandı. Bu ikonik rolü, George Clooney ile birlikte yer aldığı 1997 yapımı "Batman & Robin" filminde bir kez daha üstlendi. Film eleştirmenlerce karışık yorumlar alsa da, O'Donnell 90'lı yılların sonlarında gençlik idolü konumunu sağlamlaştırdı. Bu dönemde Sandra Bullock ile "Aşkta ve Savaşta" (1996) ve Gene Hackman ile gerilim dolu "İdamlık" (1996) gibi filmlerde de rol aldı. 2000'li yılların başında gişe başarısı yakalayan dağcılık gerilimi "Dikey Limit" ile aksiyon yeteneğini de gözler önüne serdi.
2000'lerin ortalarında kariyerini televizyon dünyasına yönlendiren aktör, "Two and a Half Men" ve "The Practice" gibi dizilerde konuk oyuncu olarak yer aldıktan sonra, popüler dizi "Grey's Anatomy"de (2006) veteriner Finn Dandridge rolüyle izleyicilerin beğenisini kazandı. Bu rol, onun televizyon kariyerindeki en uzun soluklu projesine kapı araladı. 2009'dan 2023'e kadar tam 14 sezon boyunca CBS'in çok izlenen polisiye dizisi "NCIS: Los Angeles"ta Özel Ajan G. Callen karakterini canlandırarak LL Cool J ile unutulmaz bir ikili oluşturdu. Bu dizi, O'Donnell'ın kariyerinin en istikrarlı ve tanınan işlerinden biri oldu. Özel hayatında ise 1997 yılından beri Caroline Fentress ile mutlu bir evliliği olan Chris O'Donnell, beş çocuk babasıdır.